凌晨两点。
希望岛实验室的灯还亮着。
十七号食蟹猴的mAVS时间窗口测量进入了第四轮重复实验，秦铮已经在电生理记录仪前坐了六个小时，屏幕上的曲线像一条半死不活的蚯蚓，每隔十几秒才懒洋洋地抖一下。
抖一下。
又抖一下。
然后平了。
秦铮把光标移到曲线的最新一段，框选，放大，mAVS蛋白的RoS感知阈值漂移了零点三个百分点。
零点三。
不是下降，是漂移。往上漂了零点一，又往下漂了零点二，最后停在了一个不上不下的位置。既没有回到正常范围，也没有继续恶化。
像一只悬在半空的手，不肯敲门，也不肯放下。
“这数据没法用。”
秦铮的声音沙哑。已经在实验室连续待了十四个小时，中间只吃了一份林远方从食堂带回来的蛋炒饭。蛋炒饭里的蛋炒老了，嚼起来像橡胶，吃了一半，另一半还在饭盒里。
“阈值漂移零点三个百分点。上一轮漂了零点二五，再上一轮漂了零点二八。三轮数据不一致，误差大到没法建模。”
林远方凑过来看屏幕。
“要求精度多少？”
“时间窗口的精确度要求毫秒级别。阈值漂移只要超过零点一个百分点，窗口预测就失效。”
“是仪器的问题？”
电生理记录仪的微电极阵列是九条和彦亲手校准的，精度做到正负零点零一个毫伏。山田隆上周刚换过信号放大器的滤波电容，背景噪声压到了理论最低值。
仪器没问题。
“不是仪器。是猴子本身。”
秦铮指了指十七号猴所在的观察室。隔着双层玻璃，能看到那只食蟹猴正蹲在笼子角落，左前肢的肌肉在微微抽搐。bdNF定点释放已经启动了四个小时，运动神经元的树突确实在增长。
但增长的速度比预期慢了将近一半。
“上一轮实验，树突从一百二十微米长到一百八十微米，用了六个小时。这一轮，从一百八十微米长到一百九十五微米，用了四个小时。”
林远方快速心算了一下。
“长了十五微米。比上一轮同期少了多少？”
“八微米。”
“为什么会慢？”
“不知道。”秦铮揉了揉太阳穴，“可能是AAV衣壳的转导效率在重复给药之后下降了。可能是运动皮层那边的AtF3启动子活性不够稳定。也可能是这只猴子本身的代谢状态跟上一轮实验时有差异。”
“一共多少变量？”
“可能的变量有十一个，已知的七个，未知的至少四个。”
秦铮把马克笔往白板上一扔。笔滚了两圈，停在“重启轴”三个字下面。
“已知的不可怕。未知的才要命。每排除一个未知变量，就冒出两个新的。像在打地鼠，锤子还没举起来，新的洞已经开了。”
隔壁实验台。
顾雨正对着一排AAV衣壳的电镜照片发呆。屏幕上的衣壳颗粒排成整齐的队列，每一颗都是正二十面体，直径二十六纳米。表面修饰了第四代靶向配体，理论上能精准识别运动神经元表面的受体。
理论是理论。
实际上，上一批衣壳的批间差比预期大了百分之六。
百分之六听上去很小。但放到转导效率上，意味着每十颗衣壳里就有半颗的靶向配体折叠错了方向。错方向的配体不识别运动神经元，随机贴到其他细胞上。
浪费了载体。
还增加了脱靶风险。
英格丽德推着轮椅过来看了一眼电镜图。
“这批衣壳的批间差能不能压到百分之二以内？”
顾雨把棒棒糖从左边嘴角换到右边。草莓味。
“压过。山田叔把均质机的温控又调了零点零一度，脂质体粒径的均一性已经到了理论极限。”
“再往下压呢？”
“不是工艺问题，是物理定律不答应了。”
“也就是说，到天花板了。”
“不是天花板。是物理学的墙。墙不能拆，只能绕。”
“怎么绕？”
“不知道。正在想。”
顾雨把电镜照片切换到三维重构模式。衣壳表面的靶向配体在屏幕上旋转，有几根配体的空间构象跟设计值偏差了零点七纳米。
零点七纳米。
不到一个dNA双螺旋直径的一半。但这点偏差，足够让受体结合效率下降将近一成。
一成的效率，放到运动神经元的修复速度上，就是树突少长了八微米，就是mAVS阈值漂移了零点三个百分点，就是秦铮在电生理记录仪前坐了六个小时，最后得到一条半死不活的蚯蚓。
念念趴在显微镜前，左眼眶的红印子今晚特别深。
从下午五点趴到现在，中间只起来上了一次厕所。培养皿里的水母细胞正在经历第十二代逆转录，第三代去甲基化处理后的Foxo3A启动子活性数据正在往外跳。
数据不好看。
去甲基化效率在第三代细胞里下降了。前两代都能稳定在百分之七十五以上，第三代掉到了百分之六十八。百分之六十八还是能启动逆转录，但启动时间延长了将近半小时。
英格丽德的声音从轮椅上传来。
“水母自己逆转录的时候，去甲基化效率是多少？”
念念抬起头，揉了揉眼眶。
“百分之八十七降到百分之十二。六个小时降七十五个百分点。效率超过百分之八十五。”
“那是水母自己的事。我们把Foxo3A启动子转到人类细胞里之后呢？”
“去甲基化效率就一直在掉。第一代百分之七十八，第二代百分之七十四，第三代百分之六十八。”
“照这个趋势呢？”
“传到第十代，效率可能跌破百分之五十。”
“百分之五十以下还能启动逆转录吗？”
“不能。”念念摇头，“Atp峰值需要正常水平的二十二倍。去甲基化效率低于百分之五十，Foxo3A表达量不够，Atp供不上，逆转录启动到一半就凋亡。”
“像什么？”
“像汽车打火，电瓶亏电到一定程度，打几次就不打了。”
“也就是说，我们在跟衰减赛跑。”
“对，而且跑得没衰减快。”
念念把铅笔搁在本子上。页脚画了一只小水母，今天的蓝光只画了一道。
弗兰克从蛋白折叠室走出来。
圆框眼镜推到额头上，手里拿着一张刚打印出来的能量阱曲线图。图上的曲线有一个很深的凹陷，凹陷底部标注了一行小字：第十七号变体折叠态半衰期，四十八小时。
四十八小时。
两天之后，好不容易折叠好的蛋白就开始自己解开。解开的蛋白像一团揉皱的毛线，再想重新叠回去，需要的能量比第一次多三倍。
秦铮看着那张曲线图。
“四十八小时。上一批变体呢？”
“七十二小时。”
“再上一批呢？”
“九十六小时。越优化越短。”
“优化方向错了？”
弗兰克把曲线图放在桌上。
“不是优化方向错了。是蛋白本身的问题。Foxo3A通路相关的蛋白变体，结构上就决定了折叠态不够稳定。想在体外让它稳定，就得加交联剂。”
“加了交联剂会怎样？”
“进到体内解不开，等于白做。”
“不加呢？”
“四十八小时就散架。”
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